Riporto questo articolo che ho trovato su MolecularLab (ormai sono un'assidua lettrice), che potrebbe essere utile a chi vuole approfondire il discorso fatto dalla prof. Chiarugi durante la lezione di Biochimica I del 30 marzo. Non si tratta propriamente di un argomento da esame, piuttosto direi un ex cursus riguardante la correlazione tra la condizione di ipossia (strettamente connessa alla lezione sull'emoglobina) e la formazione di neoplasie. A proposito di questo, ricordo a tutti i colleghi che durante la terza settimana di maggio (non sappiamo ancora il giorno), un docente terrà tre lezioni aperte anche a noi studenti del 1° anno proprio sul fattore HIF-1 e sulla fisiologia e il targeting tumorale. Per chi è interessato, è la professoressa ci darà altre informazioni più avanti. Intanto vi auguro buona lettura!
L'adattamento all'ipossia nelle cellule
Lo studio ha importanti ricadute per la comprensione della fisiologia dei tumori
Potrebbero avere importanti implicazioni per comprendere la fisiologia dei tumori due nuovi 
studi pubblicati sulla rivista “Cell Metabolism” che hanno avuto come oggetto il meccanismo con il quale le cellule si adattano alla condizione di scarsità di ossigeno. Tale meccanismo - si apprende dagli articoli - servirebbe a proteggere la cellula dalla produzione di radicali liberi che sarebbe fatale in condizioni di ipossia. Questa è la condizione che viene a crearsi quando la fornitura di ossigeno dal flusso sanguigno è insufficiente a coprire la richiesta dei tessuti dell’organismo, come avviene per esempio durante l’esercizio fisico, o nel caso di ischemie e tumori. In condizioni di ipossia, infatti, le cellule si adattano alle condizioni di deficit di ossigeno attivando un programma di variazioni dell’espressione genica iniziata dal fattore di trascrizione indotto da ipossia (HIF-1). Questi nuovi studi rivelano come l’adattamento all’ipossia dipenda dall’attivazione di un processo che serve a inibire la respirazione e a impedire l'utilizzazione del piruvato, il precursore del lattato, da parte dei mitocondri, che rappresentano le centrali energetiche delle cellule. In essi infatti le molecole derivate dai nutrienti sono convertite in energia utilizzabile attraverso la respirazione.“Si tratta, di un meccanismo molto elegante”, ha spiegato Nicholas Denko della Stanford University, coautore di uno dei due articoli. “Le cellule semplicemente chiudono i rubinetti che inviano il combustibile ai mitocondri.”Entrambe le ricerche hanno trovato che le cellule inibiscono la funzione dei mitocondri e il consumo di ossigeno in condizioni di scarsità di ossigeno utilizzando l’enzima piruvato deidrogenasi chinasi 1 (PDK1). Il gruppo di Chi Dang della Johns Hopkins University di Baltimora ha mostrato come in condizioni di ipossia le cellule di topi di laboratorio in cui era presente un deficit di HIF-1 non erano in grado di attivare il PDK1 e andavano incontro ad apoptosi, che seguiva a un drastico calo del livello di specie reattive dell’ossigeno (ROS). L’espressione forzata del PDK1 nelle cellule ipossiche che mancavano di HIF-1 limitava la generazione di radicali liberi tossici e salvava le cellule dalla morte. Il gruppo di Denko, invece, ha dimostrato come nelle cellule tumorali l’HIF-1 sia causa di un calo nell’utilizzazione dell’ossigeno, che dà come risultato un aumento nella disponibilità di questo elemento, causando al contempo una diminuzione della morte cellulare. La connessione con le possibili applicazioni mediche consiste nel fatto che l’attività dell’HIF-1 rende le cellule più resistenti al farmaco antitumorale tirapazamina (TPZ). Per contro, le cellule con un deficit di HIF-1 cresciute in condizioni di ipossia mostrano una maggiore sensibilità alla molecola rispetto alle cellule normali.
studi pubblicati sulla rivista “Cell Metabolism” che hanno avuto come oggetto il meccanismo con il quale le cellule si adattano alla condizione di scarsità di ossigeno. Tale meccanismo - si apprende dagli articoli - servirebbe a proteggere la cellula dalla produzione di radicali liberi che sarebbe fatale in condizioni di ipossia. Questa è la condizione che viene a crearsi quando la fornitura di ossigeno dal flusso sanguigno è insufficiente a coprire la richiesta dei tessuti dell’organismo, come avviene per esempio durante l’esercizio fisico, o nel caso di ischemie e tumori. In condizioni di ipossia, infatti, le cellule si adattano alle condizioni di deficit di ossigeno attivando un programma di variazioni dell’espressione genica iniziata dal fattore di trascrizione indotto da ipossia (HIF-1). Questi nuovi studi rivelano come l’adattamento all’ipossia dipenda dall’attivazione di un processo che serve a inibire la respirazione e a impedire l'utilizzazione del piruvato, il precursore del lattato, da parte dei mitocondri, che rappresentano le centrali energetiche delle cellule. In essi infatti le molecole derivate dai nutrienti sono convertite in energia utilizzabile attraverso la respirazione.“Si tratta, di un meccanismo molto elegante”, ha spiegato Nicholas Denko della Stanford University, coautore di uno dei due articoli. “Le cellule semplicemente chiudono i rubinetti che inviano il combustibile ai mitocondri.”Entrambe le ricerche hanno trovato che le cellule inibiscono la funzione dei mitocondri e il consumo di ossigeno in condizioni di scarsità di ossigeno utilizzando l’enzima piruvato deidrogenasi chinasi 1 (PDK1). Il gruppo di Chi Dang della Johns Hopkins University di Baltimora ha mostrato come in condizioni di ipossia le cellule di topi di laboratorio in cui era presente un deficit di HIF-1 non erano in grado di attivare il PDK1 e andavano incontro ad apoptosi, che seguiva a un drastico calo del livello di specie reattive dell’ossigeno (ROS). L’espressione forzata del PDK1 nelle cellule ipossiche che mancavano di HIF-1 limitava la generazione di radicali liberi tossici e salvava le cellule dalla morte. Il gruppo di Denko, invece, ha dimostrato come nelle cellule tumorali l’HIF-1 sia causa di un calo nell’utilizzazione dell’ossigeno, che dà come risultato un aumento nella disponibilità di questo elemento, causando al contempo una diminuzione della morte cellulare. La connessione con le possibili applicazioni mediche consiste nel fatto che l’attività dell’HIF-1 rende le cellule più resistenti al farmaco antitumorale tirapazamina (TPZ). Per contro, le cellule con un deficit di HIF-1 cresciute in condizioni di ipossia mostrano una maggiore sensibilità alla molecola rispetto alle cellule normali.Fonte: Le Scienze (09/03/2006)
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